El estudio Disruption of mitochondrial complex I induces progressive parkinsonism, publicado en la revista internacional Nature, y realizado como colaboración entre Northwestern University (Chicago), Weill Cornell Medical College (Nueva York) y el Instituto de Biomedicina de Sevilla HUVR/CSIC/US/ y Ciberned, abre la puerta a la investigación de nuevas opciones terapéuticas para la enfermedad de Parkinson.
El Observatorio Párkinson ha tenido el placer de conversar con Patricia González- Rodríguez, investigadora de Neurociencia de la Northwestern University en Chicago, Estados Unidos, quien ha liderado la investigación.
¿Desde cuándo llevas investigando sobre la enfermedad de Parkinson y por qué decidiste dedicar tu carrera a esta enfermedad?
Desde que empecé la licenciatura me gustaba mucho la fisiología y me apasionaba conocer más sobre el funcionamiento de las neuronas y de las células en general. De esta manera, tenía claro que después de terminar mi formación quería hacer un máster de investigaciones biomédicas y una tesis doctoral en un departamento de fisiología. Entonces, apliqué en el laboratorio del Doctor Jose López Barneo en la Universidad de Sevilla, en el Instituto de Biomedicina de Sevilla, y una de sus líneas de investigación es la enfermedad de Parkinson (EP). A partir de ahí comenzó mi andadura con esta enfermedad.
¿Cuál era el objetivo inicial de la investigación?; ¿Estáis satisfechos/as con los resultados obtenidos?
El objetivo de la investigación era la generación de un modelo animal que recapitulara la EP en humanos. A día de hoy sabemos que la enfermedad, o al menos el párkinson clínico, se produce por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra. Durante mucho tiempo se han intentado numerosos modelos farmacológicos en los que directamente se producía la muerte de dichas neuronas, pero, no permitían obtener un modelo progresivo que fuera mostrando los síntomas típicos de la enfermedad de manera gradual.
Es por ello que estamos muy satisfechos/as al ser el primer modelo animal que recapitula el párkinson en humanos de una manera progresiva, empezando por la degeneración de los axones y continuando hasta la sustancia negra y el soma de las neuronas dopaminérgicas. Este modelo tiene dos etapas bastante diferenciadas que ocurren también en la EP en humanos. Una es la “fase prodrómica” asintomática (o al menos sin síntomas motores) y, otra etapa de “párkinson inmoclínico” en la que se observan los síntomas motores típicos del párkinson (como temblor, rigidez, etc.)
Este modelo abre la puerta hacia nuevas terapias e investigaciones. Lo vamos a poner en manos de la comunidad científica para que todos aquellos grupos de investigación que estén trabajando en párkinson tengan la posibilidad de trabajar con este ratón y cada vez vayamos conociendo más sobre la enfermedad. Si no conocemos las causas del párkinson es muy difícil, o casi imposible, enlentecer su progresión. Además, con este modelo descubrimos una de las causas que produce la muerte de las neuronas dopaminérgicas o la degeneración que tiene que ver con la función mitocondrial (una fuente de energía para las neuronas) y eso también no genera una nueva diana para nuevas terapias.
Este estudio se ha publicado tras 6 años de investigación, ¿Cómo lo habéis llevado a cabo y con qué dificultades/oportunidades os habéis encontrado?
Este modelo lo generamos en 2015 y en 2016 me trasladé a la Northwestern University de Chicago (Estados Unidos), al laboratorio de James Surmeier, un líder “top” a nivel mundial en la enfermedad de Parkinson y ganglios basales. He contado con un ambiente excepcional a nivel de financiación y tecnología, con un grupo muy experimentado en la enfermedad de Parkinson.
Durante estos casi 6 años hemos llevado a cabo un trabajo multicéntrico entre neurocirujanos/as e investigadores/as de la Cornell University de Nueva York, el Dr. Jose López Barneo del Instituto de Biomedicina de Sevilla, la Universidad de Sevilla y mi grupo de la Northwestern University. Poco a poco fuimos descubriendo que teníamos un modelo que parecía que simulaba la EP en humanos y, a partir de ahí, hemos trabajado en una cateterización completa del mismo, observando qué cambios ocurrían y su respuesta a medicamentos como la levodopa, así como tratando de encontrar otras dianas de terapias génicas en el párkinson. Estábamos muy centrados en el estriado, para ver cuál era el papel de la dopamina en la sustancia negra.
Nos hemos encontrado con más oportunidades que dificultades dado que teníamos el modelo y hemos contamos con un gran equipo de trabajo, tanto por parte de España como de Estados Unidos, que se ha implicado día a día. Durante este tiempo hemos trabajado intensamente por conocer cada vez más de este modelo hasta que finalmente lo hemos podido publicar y ponerlo en manos de la comunidad científica para que los grupos de investigación que trabajan en párkinson puedan usar este modelo.
Esta investigación sienta las bases para estudiar otras opciones terapéuticas para las personas con enfermedad de Parkinson, ¿Cuáles podrían ser?
Este modelo nos permite conocer un poco más la enfermedad de Parkinson (EP). Durante años, muchos grupos de investigación han estado estudiando el papel de la mitocondria en el párkinson y, realmente, no se sabía si su mal funcionamiento era causa o efecto de la EP. Con este modelo ahora sabemos que el hecho de que las mitocondrias no funcionen, produce directamente la degeneración de las neuronas dopaminérgicas.
En este modelo se observa que la muerte neuronal no se produce directamente, sino que lo que realmente ocurre es que estas neuronas dopaminérgicas experimentan cambios en algunas de sus propiedades, pero siguen estando presentes, lo que abre una amplia ventana para revertir su funcionamiento. Este descubrimiento permite afirmar que “la enfermedad de Parkinson se produce por la modificación de las neuronas dopaminérgicas”, y no su muerte. El hecho de saber que estas neuronas dejan de ser dopaminérgicas, pero siguen estando presentes, permitiría desarrollar nuevas terapias de rescate.
Esta es exactamente la línea de la investigación que estamos siguiendo a partir de este modelo, centrada en cómo rescatar estas neuronas para que vuelvan a ser dopaminérgicas y sigan produciendo dopamina, antes de que mueran y comiencen a generar los síntomas propios de la enfermedad. Además, el modelo cuenta con una fase prodrómica o asintomática que va a permitir avanzar en el conocimiento de las terapias génicas y otros tratamientos para el párkinson.
Aunque la investigación básica puede resultar algo lejana al día a día de las personas que conviven con el párkinson, ¿qué crees que aporta vuestro descubrimiento al futuro de la enfermedad?
Es importante señalar la investigación básica es muy necesaria para avanzar hacia la investigación clínica, conocer las causas y el funcionamiento de la enfermedad y poder encontrar posibles soluciones. Así, cualquier descubrimiento que se haga a nivel básico puede ser potencialmente trasladado a la clínica. Así, este modelo animal nos va a permitir avanzar mucho en el conocimiento de la enfermedad a través del estudio y desarrollo de terapias de restauración centradas en las mitocondrias.
Además, hemos comenzado un ensayo clínico de terapia génica en el que queremos intentar mejorar los efectos de la levodopa usando como diana la sustancia negra en vez del estriado. Tiene el objetivo de mejorar los síntomas secundarios de la enfermedad de Parkinson, como por ejemplo las discinesias, generando un incremento de dopamina para reducir la cantidad de levodopa necesaria.
¿Cuáles son las conclusiones principales a las que habéis llegado?; ¿Cuáles serán los siguientes pasos de vuestro grupo de investigación?
Podríamos decir que la principal conclusión de este estudio es el descubrimiento de que las neuronas dopaminérgicas no mueren directamente, si no que antes sufren una serie de modificaciones en sus propiedades; lo que abre una amplia ventana para intentar recuperar o rescatar estas neuronas.
Así, nuestro grupo se va a centrar en el desarrollo de terapias de restauración mitocondrial para ver si es posible hacer que estas neuronas vuelvan a ser dopaminérgicas y también a buscar biomarcadores en este sentido.
¿Algo más que quieras añadir?
Solamente agradecer la cobertura que estamos teniendo de este artículo, tanto nacional como internacional, que ha sido un producto de un equipo entre el Instituto Biomedicina de Sevilla, la Universidad de Sevilla, el Cornell University de Nueva York y la Northwestern University.
Por mi parte, me trasladaré a España en marzo de 2022 para poder continuar la línea de investigación en la Universidad de Sevilla y el Instituto Biomedicina de Sevilla.
Muchos grupos de investigación nos han escrito para usar este modelo y tenemos ilusión por seguir avanzando y conociendo más sobre la enfermedad de Parkinson. Esperamos que en España tengamos el mismo apoyo que en Estados Unidos para poder seguir haciendo este tipo de ciencia.
